Con su segunda esposa, Griselda López tuvo también a cuatro hijos; Edgar, Joaquín, Griselda Guadalupe y Ovidio, este último detenido hoy (por segunda ocasión) en el controvertido operativo en Sinaloa de esta mañana. Ovidio, apodado "El Ratón" tras el fallido operativo conocido como el "Culiacanazo" en octubre de 2019, está desde hoy en la Ciudad de México en manos de las autoridades federales.

Edgar es el único hijo del capo de la droga que ha sido asesinado. Murió a los 22 años en Culiacán, en mayo de 2008, en un supuesto operativo de los Beltrán Leyva, considerados enemigos de los Guzmán. Por su parte, Joaquín, conocido como “El Guero”, es el menos mediático de los hermanos (incluso no se tienen reportes fotográficos de él), pero cuenta con una orden de aprehensión en Estados Unidos, al igual que Ovidio. De Griselda se sabe que no está involucrada en el narcotráfico.

En 2007, Guzmán empezó una relación con Emma Coronel, originaria de Durango y con quien tiene dos hijas, las gemelas María y Guadalupe, nacidas en agosto de 2011, en Los Ángeles. Emma está actualmente detenida en Estados Unidos y sus hijas están con una de sus hermanas, en California.